Ngày 1 tháng 7 năm 1946, Trung tâm bệnh lây được thành lập với tư cách là một nhánh của Bộ Y tế và Dịch vụ Nhân sinh Hoa Kỳ và đặt trụ sở tại Atlanta, tiểu bang Georgia, từng là trung tâm phòng chống sốt rét. Cơ quan này bắt nguồn từ một cơ quan trong thời chiến, là cơ quan phòng chống sốt rét tại các khu vực chiến sự.

Với ngân sách ban đầu lúc đó khoảng 1 triệu $, 59% nhân sự cơ quan tham gia chống sốt rét bằng thuốc trừ sâu DDT và kiểm soát vùng dịch. Trong tổng số 369 nhân viên, các vị trí chủ chốt tại CDC trước là chuyên gia về côn trùng. Trong những năm đầu hoạt động, CDC đã giúp phun thuốc cho hơn sáu triệu rưởi hộ gia đình.

Người sáng lập của CDC là tiến sĩ Joseph Mountin tiếp tục vận động cho các vấn đề y tế công cộng và mở rộng trách nhiệm của CDC sang các bệnh truyền nhiễm. Năm 1947, CDC mua 61,000 m2 đấ với giá 10$ của đại học Emory trên đường Clifton ở Atlanta, hiện này là trụ sơ của CDC. Các nhân viên CDC đã góp tiền để thực hiện vụ mua bán rẻ này, đứng đằng sau là chủ tịch hãng Coca-Cola, ông Robert Woodruff. Woodruff đã rất quan tâm tới việc phòng ngừa sốt rét, điều từng là vấn đề lớn ở những nơi ông ta tới săn bắn.

Nhiệm vụ của CDC mở rộng ra ngoài, từ phòng chống sốt rét sang bệnh hoa liễu (ngày nay gọi là bệnh lây qua đường tình dục - STD) khi cơ quan phòng bệnh hoa liễu của Dịch vụ Y tế Công cộng Hoa Kỳ (United States Public Health Service) sáp nhập vào CDC năm 1957. Không lâu sau đó, Cơ quan kiểm soát lao cũng sáp nhập vào CDC từ PHS năm 1960, và sau đó, năm 1963, chương trình tiêm chủng được thành lập. Hiện nay CDC tập trung mở rộng sang các bệnh mạn tính, phòng chống chấn thương, an toàn lao động, sức khỏe môi trường, phòng chống khủng bố. CDC tiên phong trong mặt trận chống các bệnh và các nguy cơ sức khỏe, bao gồm cả khiếm khuyết di truyền, virus sông Nile, béo phì, cúm gà, E.coli, tai nạn xe hơi và khủng bố.

Tổ chức đổi tên thành Cơ quan kiểm soát dịch bệnh Hoa Kỳ vào năm 1970, khi Quốc hội yêu cầu thêm cụm "và phòng ngừa" vào tên gọi ngày 27 tháng 10 năm 1992, tuy nhiên Quốc hội yêu cầu giữ nguyên chữ viết tắt CDC để dễ nhận ra. Hiện nay CDC hoạt động dưới Bộ Y tế và Dịch vụ Nhân sinh Hoa Kỳ.

CDC chịu trách nhiệm một trong số các phòng thí nghiệm về an toàn Sinh Học cấp 4 trong nước, và một trong hai hố thiêu hủy mầm bệnh đậu mùa trên thế giới.